《Cell》公布两项端粒和端粒酶发现

　　

生物通报道：染色体端粒通常的职责是保护染色体，并且随着细胞分裂次数的增加逐渐变短。端粒关乎细胞寿命长度。已经知道，端粒酶能够增加端粒的长度，进而延长细胞寿命，使细胞得到“永生”，从而发生癌变。近期，国际权威学术杂志《Cell》先后发表了两项有关染色体端粒和端粒酶的重大发现。

 

发现与众不同的线虫染色体端粒

美国Salk生物学研究所的一支研究队伍发现，线虫能够为它的染色体构建起比哺乳动物更华丽一点的保护性末端即端粒。这些发现是通过对衰老和癌症相互关系的研究获得的。在发表在3月7日的《Cell》杂志上的一项研究中，来自Jan Karlseder实验室的研究人员证实，与哺乳动物以一串富含G的DNA终止每条染色体的两端不同，线虫还能够利用一种不同的模式来装饰端粒，即使用一串富含C(胞嘧啶)的序列。

 研究人员表示，这种与哺乳动物标准的G尾巴的不同，完全出乎人们的意料。线性染色体的安全保护对每个动物的存活至关重要。端粒的丧失能够导致染色体的融合。如果当一个细胞分裂它的染色体时发生随机的断裂，就会导致基因组的不稳定性——这也是癌症发生的一大因素。

 Karlseder教授的研究组发现，线虫端粒尾巴不但具有两种风格，而且每个还能特异性地附着道染色体上。双链DNA以镜－像形式终结染色体。在哺乳动物中，G尾巴从5’端延伸。但是线虫的C尾巴则挂在3’端。

 研究人员还鉴定出两种偏好C或G尾巴的新线虫蛋白。他们证实缺少两种蛋白中任何一种的线虫表现出端粒的异常，这意味着每个蛋白都是调节C或G尾巴端粒的机器的一部分。

 通过使用线虫，使得实验者能够顺利分校这些蛋白质。研究人员表示，线虫是一种研究衰老的重要模型动物。他们能够筛选在几个月内筛选整个线虫基因组。而人类细胞中进行相同实验则可能耗费数年，并可能耗费10倍多的金钱。

研究人员相信，线虫中进行的实验将能使他们研究端粒复制和加工的差异以及在人类细胞中很难研究的问题。端粒的调节在许多人类癌症中非常重要。

这项研究面临的一个重要的问题就是C尾巴是否是线虫特有的，或者它们是否在哺乳动物中被忽略掉了。事实上，一些研究人员提出，通过抑制负责合成端粒的端粒酶来抑制细胞癌变。该研究组的研究人员强调说，了解细胞构建端粒的每个策略是使这种治疗测序有效所必须得。

端粒酶的“神秘组员”现身

 

研究人员尝试找出端粒酶复合物的组成蛋白，但这一努力遭到了挫折。这个酶是一个庞然大物，可以维持胚胎细胞、成体细胞和癌细胞的遗传物质。

 

现在斯坦福大学医学院的研究人员发现两个新的端粒酶复合物蛋白组分。这是1999年以来，在研究端粒酶组分方面的第一个重要突破。这两个新发现的蛋白，将会是癌症治疗的一个新药物靶标。该研究的负责人Steven Artandi说，发现端粒酶10年之后，我们才能找出这个酶的新组分，这实在是令人惊讶。研究结果发表在3月21日的《细胞》杂志上。

 

端粒酶最广为人知的一个功能是维持细胞遗传物质染色体的完整。一个人的每次细胞分裂，都要复制46条染色体，然后分配到2个子代细胞中。染色体每一次复制，都会剪去一点点端粒（染色体的保护末端）。这些不断缩短的染色体是细胞衰老的一个原因。随着细胞的不断复制，当端粒酶减少到一定长度后，就会最终触发停止复制，或者导致细胞凋亡。

 

癌细胞能够突破寿命的限制，是因为它们可以生成端粒酶，对缩短的染色体末端进行修复。由于端粒酶没有缩短，因此这些癌细胞就可以无限地分裂。端粒酶胎儿细胞中是正常活跃的，出生之后几乎在所有的细胞中都关闭了，除了干细胞和某些免疫细胞。

 

自1994年在癌细胞中发现端粒酶之后，人们就想到，如果有药物分子能够阻断端粒酶，那么癌细胞中的染色体就会越来越短，癌细胞就像正常细胞一样凋亡。但是由于不知道组成端粒酶的蛋白组分到底是什么，人们无法设计出阻断它的药物。

 

在该研究中，Artandi和第一作者Andrew Veneicher发现了端粒酶的两个蛋白组分。他们证实了，阻断这两个蛋白组分之一，就会让端粒慢慢地缩短。虽然现在的研究仅仅体外细胞中进行的，但该结果表明阻断该蛋白可能是治疗癌症的一个有用工具。

 

Artandi说，研究端粒酶的一个主要问题是，只能获得极少数量的端粒酶蛋白。在实验室培养一大桶癌细胞也只能获得极少量的蛋白质。直至最近，都没有足够灵敏的技术来分析如此少量的蛋白质。随着研究技术的进步，研究人员终于可以利用新技术来克服样品量少的问题。他们将庞大的端粒酶复合体分切成小蛋白片段，然后再送到灵敏的检测仪器上上测序，再将得到的蛋白序列与基因数据库对比，最后就可以将这些小片段与特定基因的序列对应起来。

 

有了基因在手，研究人员就可以找出该蛋白合成的基因。他们也用遗传的方法阻断了其中一个蛋白，使之无法再端粒酶中起作用。 Artandi表示，下一步工作是鉴定大量组成端粒酶复合物的其它蛋白。（生物通雪花）